04/05/2022

doc. MUDr. Martin Huorka, CSc., článek byl napsán pro Slovak Crohn Club

Nešpecifické črevné zápaly (IBD z angl. Inflammatory bowel disease), medzi ktoré patria Crohnova chorba (MC) a ulcerózna kolitída (UC) sú často refraktérne na štandardnú liečbu. V ich etiopatogenéze sa uplatňujú epiteliálno-slizničné imúnne interakcie, ktorých vznik, priebeh a dôsledky vo veľkej miere závisia od črevnej bakteriálnej flóry. Logickým vyústením v terapeutických postupoch sa tak javí administrácia probiotík. Racionalita ich použitia pri IBD sa sleduje už vyše 20 rokov a výsledky niektorých klinických štúdii sa odrazili aj v liečebných schémach s vysokým stupňom odporúčania.

Úvod

Dynamická rovnováha medzi mikróbami, čiastočne komenzálnou flórou anásledná defenzívna odpoveď hostiteľa na úrovni slizničnej bariéry má rozhodujúcu úlohu v iniciácii a patogenéze IBD.

Tento proces zrejme ide v súčinnosti s enviromentálnymi vplyvmi a genetickou vnímavosťou a náchylnosťou. Napriek výraznému pokroku v objasnení patogenézy je súčasná terapia IBD relatívne insuficientná sdôvodov refraktérnosti, intolerancie, či výskytu vedľajších účinkov. Určitým východiskom je hľadanie menej „agresívnych“ ,alternatívnych postupov s cieľom otupiť nepriaznivé účinky konvenčnej liečby. Medzi tieto postupy sa dá zaradiť aj modulácia intestinálnej flóry pomocou probiotík. Záujem o štúdium a sledovanie účinku probiotík pri IBD prudko vzrástol od polovice 90- tych rokov 20. storočia najmä vďaka výsledkom klinických štúdii s probiotickým preparátom, ktorý obsahoval E. coli kmeň Nissle 1917. Preparát bol súspechom použitý pri udržiavacej fáze/ terapii UC a pouchitíde.

Význam mikrobiálnej flóry v etiológii IBD

  • Mikrobiálna flóra u pacientov s UC sa odlišuje od zdravých osôb zložením, osídlením sliznice
  • Zápalové zmeny sa nachádzajú na miestach s vysokou koncentráciou baktérii
  • Zápalové ochorenie sa manifestuje často po infekčnom GIT ochorení
  • Niektoré bakteriálne kmene majú zásadný význam pre udržanie slizničnej homeostázya vyzrievanie imunitného systému
  • Bez mikrobiálnej flóry k zápalu nedochádza
  • Črevné laváže, ATB znižujú príznaky ochorenia
  • Pretrvávajúca remisia môže byť udržovaná zmenou bakteriálnej flóry, napr. E.coli (Nissle 1917)

Probiotiká a ich účinok v čreve

Probiotiká sú živé kultúry, ktoré po perorálnom podaní priaznivo ovplyvňujú zdravie hostiteľa. Vo väčšine obsahujú najmä laktobacily, alebo bifidobaktérie, niekedy aj niektoré kmene Escherichia coli, streptokokov, či kvasinku Saccharomyces boulardii. Hoci mechanizmus účinku probiotík nebol doteraz úplne objasnený, existuje niekoľko teórii, ktoré sú podporené radom laboratórnych dôkazov.

Probiotiká disponujú antimikrobiálnymi účinkami voči črevným patogénnom, ktoré sú sprostredkované nízkomolekulárnymi peptidmi- bakteriocínmi. Tie pôsobia najmä proti grampozitívnym baktériam. Jedným z mechanizmov je aj vytvorenie poklesu pH v oblasti hrubého čreva pomocou produkcie organických kyselín. Vzniká tak nepriaznivé prostredie pre pomnoženie patogénov. Významným anatagonistický účinok voči patogénnom je schopnosť probiotík zabrániť ich väzbe na enterocyty, dokonca z tejto väzby vytesniť.

Jedným znajdôležitejších priaznivých účinkov probiotík je ich regulácia slizničnej črevnej imunity. Potláčajú tvorbu prozápalových cytokínov (IL 10, cytokín, ktorý ihnibuje Th1 odpoveď), interakciou so špecifickými receptormi (toll- like receptors TLR2, TLR4) stimulujú produkciu protizápalových cytokínov (IL6), čím podporujú regeneráciu enterocytov a zabraňujú apoptóze buniek. Menej známypozitívny účinok probiotík je ich podpora integrity spojovacej väzby enterocytov. Tento proces bol popísaný u probiotickej kvasinky Saccharomyces boulardii. Tá je schopná ovplyvňovať zápal prostredníctvom špecifickej alterácie migrácie T buniek, ktoré sa zhromažďujú v mezenterických lymfatických uzlinách.

Zúčinku probiotík vzniká tak vysoko priaznivý teoretický predpoklad ich použitia v liečbe IBD, čo sa odrazilo v overovaní tohto predpokladu v mnohých klinických štúdiach

Vedecky overené kultúry probiotických bakterií

  • Saccharomyces boulardii
  • Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacullus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, najmaL. acidophilus LA-5
  • Bifidobacterium breve, Bifidobacterium lactis, najma B. lactis BB12
  • Streptococcus salivarius a Enterococcus fecalis

VSL#3®

VSL#3® je probiotický prípravok skladajúci sa zo štyroch kmeňov laktobacilov (L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. plantarum), troch kmeňov bifidobakterií (B. breve, B. infantis, B. longum) a Streptococcus tharmophilus, ktoré sú bežnou súčasťou črevnej mikroflóry ľudí.

Medzi probiotikami bolo reportované, že VSL#3® má priaznivý účinok na IBD a pouchitídu. VSL#3® preukázala, že miera remisie v probiotickej skupine bola oveľa vyššia v porovnaní s placebo skupinou. Pokiaľ ide o prevenciu relapsu, jedna štúdia odhalila jeho účinok. Doteraz by sa niektoré typy probiotík, ako napríklad E. coli (Nissle 1917), CB aVSL#3®, mohli použiť ako alternatívna liečba pre pacientov s IBD.

UC a probiotiká

Využitie mikrobiálnych liekov v liečbe UC nie je nič nové. Od roku 1918 Alfred Nissle opakovane informoval oúspechoch liečby zápalových ochorení čreva pomocou izolovaného E. coli kmeňa (Nissle 1917). Z epidemiologického hľadiska je zaujímavé, že viac ako 43 % pacientov s IBD v Nemecku užíva probiotikum (indikované lekárom alebo nasadene samým pacientom).

 

VSL#3® pri manažmente pacientov s UC

  • VSL#3® bol schopný znížiť skóre indexu aktivitu ochorenia UC (DAI) a významne zmierňovať klinické príznaky v porovnaní s placebom.
  • VSL#3® bol schopný vyvolať významné zvýšenie ochranných bakteriálnych kmeňov (Streptococcus, Lactobacillus a Bifidobacteria) v porovnaní s ich bazálnymi hladinami u výkalov pacientov.
  • VSL#3® by mohli kolonizovať črevo a znížiť fekálne pH od 20. dna liečebného obdobia a udržať ho stabilné.
  • VSL#3® a tradičné lieky majú synergickú, súčinnú akciu (VSL#3® by mohlo zvýšiť protizápalový účinok 5-ASA)Praktické použitie probiotík pri UC je v súčasnosti obmedzené na 2 situácie: 1/ udržanie remisie; 2/ zápal v ileálnom vaku (pouch) u pacientov s UC a ileopouchanálnou anastomozou. Liečba akútnej ataky UC nenachádza dostatočnú oporu v ich administrácii.Pri metaanalýze 13 randomizovanych kontrolovaných štúdiách sa sledovalo skóre remisii a rekurenčných epizód. Skupiny s administráciou probiotík sa porovnávali splacebom. Metaanalýza ukázala, že probiotická terapia bola efektívnejšia ako placebo v udržaní remisie pri UC. Probiotická liečba pri UC okrem zlepšenia klinického stavu mala priaznivý efekt aj na imunologický stav v zmysle antiinflamačného pôsobenia, čo sa dokázalo aj krvnými vyšetreniami. S. boulardii v kombinácii s 5-ASA vedie k nižšiemu počtu relapsov ako podávaniesamotné.

    Pacienti s UC pri užívaní probiotík s produkciou kyseliny mliečnej majú menej relapsov a dlhšiu dobu pokoja medzi relapsami v spojení s konvenčnou liečbou a aj samostatne cit. Niektoré štúdie dokazujú zlepšenie extraintestinálnych (najmä kĺbnych a očných) príznakov pri užívaní probiotík s produkciou kyseliny mliečnej.

    Záver

    Použitie probiotík pri udržiavacej fáze UC má hladinu dôkazov na B úrovni. Sú vhodnou liečebnou alternatívou najmä pri prípadnej neznášanlivosti preparátov 5 ASA alebo pri ich kontraindikácii. Preparátom voľby sa podľa klinických štúdií javí EcN. Probiotiká môžu byť užívané buď samostatne alebo v kombinácii s inými protizápalovými liekmi (mesalazín).

Pouchitída

Exaktná príčina pouchitídy nie je známa, pomerne rýchla liečebná odpoveď na ATB kladie predpoklad role mikrobiálnej flóry. Pri postihnutí nachádzame zmenu mikrobiálnej flóry v pouchi v zmysle úbytku bifidobakteríí, laktobacilov a vysoké titre najmä Clostridium perfringens a vysokú fungálnu diverzitu . ATB terapia je základným kameňom terapie pouchitídy, najviac využívaný je metronidazol a to aj v dlhodobom podávaní, tiež ciprofloxacin a rifaximín. Viac ako 50 % pacientov pri tejto liečbe udáva rôzne dyspeptické ťažkosti rôznej intenzity, ktoré mu zhoršujú kvalitu života.

Nezanedbateľnou komplikáciou pri dlhodobom používaní najmä metronidazolu je riziko periférnej neuropatie, Tieto skutočnosti ako aj zmeny mikrobiálnej flóry s redukciou prevažne laktobacilov a vyšším pH tvoria logický predpoklad použitia probiotík. Tie je možné podať pri indukcii remisie ako aj v jej udržaní. Jedna z nedávnych štúdii (Gionchetti a spol., 2007) s použitím probiotického koktailu VSL#3® pri indukovaní remisie pri pouchitíde počas 4 týždňov dokázala redukciu skóre indexu jej aktivity (podľa Sandborna) a navodila remisiu v 69 %. Pri pokračujúcom podávaní. VSL#3® počas 6 mesiacov sa remisia udržala.

Efektivitu zmesi VSL#3® pri udržaní remisie pri pouchitíde sledovali tri štúdie s uspokojivým výsledkom. Z hľadiska prevencie pouchitídy sa sledoval v otvorenej štúdii kmeň L. rhamnosus GG po dobu 3 rokov, incidencia pouchitídy v tejto skupine bola len 7 % oproti kontrolnej s výskytom 29 % (33). Potešujúce výsledky v prevencii pouchitídy tiež priniesla štúdia s VSL#3®, ktorý sa podávalpočas 1 roku. Pouchitída sa objavila len u 10% pacientov s probiotikom a až u 40 % v placébovej skupine.

page6image4878720 page6image4878912 page6image4879104 page6image4879296

Morbus Crohn

Na potvrdenie úspešnosti probiotickej liečby pri MC sú nutné rozsiahle randomizované štúdie sdostatočným počtom pacientov. Výsledky nemožno hodnotiť ako jednoznačné, ale sú vrovine prísľubu. Signifikantne priaznivé výsledky sa ukazujú pri použití probiotického preparátu VSL#3® a S. boulardii.

Odporúčania pre použitie probiotík pri MC

Záver

Aj napriek veľkému množstvu nezodpovedaných otázok v oblasti probiotík by bolo v praxi vhodne pri výbere probiotického prípravku pre pacientov s IBD prejsť od všeobecného pojmu „probiotikum“ ku konkrétnym bakteriálnym kmeňom, či prípravkom s potvrdenými pozitívnymi účinkami u týchto pacientov. Preto je potrebné realizovať kontrolovane štúdie s dobrým dizajnom, ktoré by priniesli v budúcnosti odpovede na otázky ohľadom účinnosti, dávkovania, trvania podávania, alebo používania jednotlivých kultúr alebo mixtúr.

„Život bez črevných baktérií by bol veľmi nepríjemný, ak nie nemožný.“

GR Gibson & CM Williams. Brit Jnutr 1999; 81:83-84.